Европу раздирали религиозные противоречия. В центре и на севере континента друг с другом враждовали католики и протестанты, с востока нависла мусульманская угроза. Однако Франциск I, готовясь к новой войне с императором, искал союзников, невзирая на их религиозную принадлежность. Он сблизился с Римом, согласившись на брак своего сына Генриха с племянницей Папы Екатериной Медичи, но в то же время сохранил альянс с английским королем, проводившим в своей стране Реформацию. В 1535 г. Франциск I втайне заключил военный союз с турецким султаном.

После смерти в 1535 г. миланского герцога французский король потребовал передать его владения своему сыну Генриху и направил войска в Северную Италию. Но этим намерениям воспротивился Карл V. В июне 1536 г. началась новая война между Францией и Империей. Действиями французской армии руководил маршал Анн Монморанси. Избрав сугубо оборонительную стратегию, он успешно отразил в 1536 и 1537 гг. неприятельские вторжения с юго-востока и северо-востока, за что получил звание коннетабля. В 1538 г. воюющие стороны, исчерпав свои денежные ресурсы и не имея возможности для дальнейшего продолжения войны, начали мирные переговоры. 14 июля 1538 г. в Эг-Морте при посредничестве Папы был подписан мирный договор.

Франциск I не отказался от претензий на Милан, но, следуя советам Монморанси, рассчитывал приобрести желаемое дипломатическим, а не военным путем. Однако все предпринятые для этого усилия натолкнулись на сопротивление императора. В 1541 г. король отстранил Монморанси от дел и взял курс на очередную войну с Карлом V, которая была объявлена 12 июля 1542 г. На сей раз Англия выступила в поддержку императора, зато турецкий султан прислал на помощь своему союзнику французскому королю огромный флот. В 1543–1544 гг. турецкие корсары, базируясь в Тулоне, разорили побережье Испании, захватили и продали в рабство тысячи христиан. В 1544 г. Франциск I разгромил неприятеля в Пьемонте. Однако угроза нависла над самой французской столицей. Двигавшиеся с северо-востока имперская и английская армии летом 1544 г. вышли на дальние подступы к Парижу. Однако гарнизоны французских крепостей оказали противнику упорное сопротивление, что позволило погасить его наступательный порыв. 18 сентября 1544 г. Франциск I и Карл V подписали мир. Война с Англией продолжалась до июня 1546 г.

Идеи Реформации, проникая с 20-х годов XVI в. из Германии во Францию, дали обильные всходы на французской почве, уже подготовленной для этого деятельностью гуманистов в предшествующий период. Так, при дворе и под покровительством сестры Франциска I графини Маргариты Ангулемской, ставшей затем королевой Наварры, существовал гуманистический кружок, развивавший идеи, близкие к тем, которые в 1517 г. выдвинул Лютер. Возглавлявший этот кружок Лефевр д'Этапль, видный деятель французского Ренессанса, еще в 1512 г. сформулировал главный тезис Реформации – об оправдании верой. Его последователь Гийом Брисонне, епископ Мо, использовал в литургии французский язык, распространял французские переводы Евангелия, призывал вернуться к заветам раннехристианской церкви. Не удивительно, что протестантизм получил широкое распространение, прежде всего, в тех слоях населения, которые были наиболее восприимчивы к ценностям гуманистической культуры, дворянство и бюргерство.

Вместе с тем, во Франции реформационное движение не приобрело такого размаха, как в странах Центральной и Северной Европы. Во многом это было связано с тем, что здесь оно, в отличие от Англии, Северной Германии и Скандинавии, не получило поддержки со стороны высшей светской власти. Галликанская церковь, обладавшая достаточно высокой степенью независимости от Рима, была прочно интегрирована в социально-политическую систему монархии. Французские короли, согласно Болонскому конкордату, имели право назначать своих кандидатов на высшие церковные должности и могли распоряжаться значительной частью доходов церкви, а потому не были заинтересованы в радикальной перестройке отношений между светской и духовной властью.