Рис. 14. Растворимость холестерина в желчи

Потребность в холестерине в организме и печени зависит от активности человека – настройки симпато-адреналовой системы – человеку холестерин жизненно необходим для синтеза прогестерона, стероидных и половых гормонов, деятельности синапсов головного мозга, выработки витамина D. При стрессе и длительном напряжении в организме печень синтезирует много холестерина, который не весь расходуется на синтетические процессы и остается в виде эфиров в цитоплазме гепатоцита. Кроме того, длительное физическое и нервно-психическое напряжение может создать избыток холестерина в тканях преимущественно в форме ЛПНП. Высокое содержание (> 2 %) холестерина в пище также увеличивает фракцию ЛПНП и ЛПВП. При высоком содержании холестерина в пище синтез эндогенного холестерина в печени и других тканях ингибируется по механизму обратной связи.

В норме утилизация избытка холестерина касается только ЛПНП. Захват печенью циркулирующих в плазме ЛПНП – процесс активного транспорта через синусоидальную мембрану гепатоцита. После захвата ЛПНП скавендер-рецепторами гепатоцита они транспортируются в лизосомы, где из них высвобождается свободный холестерин, который используется для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов и нейтральных стероидов или секретируется в желчь. Активная экскреция в желчь является основным физиологическим способом выведения избытков холестерина у человека (рис. 15). В сутки у человека образуется 500-1000 мл желчи. При относительно постоянном дебите желчи из организма человека в норме выводится до 1 г продуктов метаболизма холестерина в сутки.

Рис. 15. Транспорт основных метаболитов в печени (по Marschall HU, Einarsson С, 2007)

Приблизительно половина этого количества экскретируется с фекалиями после превращения в желчные кислоты, оставшаяся часть представляет собой нейтральные стероиды. Холестерин секретируется в желчь активно, в желчные канальцы его переносит специальный насос ABCG5/8 (25). Поскольку холестерин не растворим в воде, его удержание в жидкой фракции желчи прямо зависит от концентрации эмульгирующих его желчных кислот и эссенциальных фосфолипидов – преимущественно ФХ, который обеспечивает его растворимость путем образования мицелл. При недостатке желчных кислот образуются более крупные частицы – везикулы, состоящие из лецитина и холестерина. При недостатке ФХ происходит кристаллизация холестерина и образуется желчный камень. Дефицит ФХ в желчи возникает при низком поступлении эссенциальных фосфолипидов или основной функциональной части – незаменимых полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в рационе питания. Относительный дефицит эссенциальных фосфолипидов также создается при их высоком потреблении гепатоцитами или другими тканями организма в печени при хронических воспалительных заболеваниях или интоксикациях, в частности, при хронической алкогольной интоксикации. Секреция в желчь холестерина, желчных кислот и ФХ – это энерго- и взаимозависимый, сложный процесс, который может нарушаться при первичном токсическом и аутоиммунном поражении гепатоцитов и холангиоцитов, а также лекарственном или инфекционном холестазе. Увеличение содержания холестерина в желчи форсирует синтез и секрецию в желчь эссенциальных фосфолипидов и базовых желчных кислот, без которых в желчи невозможно поддержание холестерина в растворимой форме и последовательно приводит к увеличению содержания всех этих веществ в тонкой кишке, крови воротной вены и фекалиях.

Рис. 16. Схема энтерогепатической циркуляции желчных кислот

В процессе пассажа химуса по ЖКТ на всем протяжении кишечника всасывается до 90 % «съеденного» холестерина и реабсорбируется около 98 % желчных кислот и около 50 % холестерина, экскретированного с желчью. Оставшееся количество под действием микрофлоры толстой кишки превращается в стеролы, либо выводится с фекалиями, потому что связано с плохо растворимыми желчными кислотами (например, с литохолевой). Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот протекает настолько эффективно, что суточная потеря желчных кислот с фекалиями составляет не более 500-1000 мг. Для восполнения потери первичные желчные кислоты – у человека холевая и хенодезоксихолевая кислоты – посредством фермента 7α-гидроксилазы (СУР7А1) постоянно синтезируются из холестерина в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, конъюгируются с глицином или таурином и активно секретируются в желчные канальцы (рис. 15). При помощи CYP7a в гепатоцитах из холестерина ежедневно синтезируются около 500 мг новых желчных кислот взамен тех, что были выведены с фекалиями (около 5 % общего пула). Этот метаболический путь является основным не только для синтеза желчных кислот, но и для утилизации избытков холестерина, поскольку приводит к утилизации около 80 % холестерина, циркулирующего в плазме (рис. 17).