Около 3% случаев бесплодия у мужчин обусловлено наличием ВДОСП. Заболеваемость ВДОСП составляет приблизительно 1:1000 мужчин. Установлено, что в большинстве случаев изолированное ВДОСП является аутосомно-рецессивным генетическим расстройством, связанным с мутациями в гене CFTR с сохранением остаточной функции белка CFTR. Для ВДОСП характерно носительство в транс-положении одной «тяжелой» и одной «мягкой» мутации или двух «мягких» мутаций, а также «мягкой» мутации и мутации с неопределенной клинической значимостью или двух мутаций с неопределенной клинической значимостью [23].
У мужчин с ВДОСП в европейских популяциях наиболее распространенными являются два компаундных гетерозиготных генотипа: мутация F508del в транс-положении с вариантом IVS8-5T (28%) или с мутацией R117H (6%). Частота F508del при ВДОСП варьируется от 12 до 33%. Вариант IVS8-5T обнаружен во многих случаях ВДОСП даже в популяциях, где МВ встречается редко. Частота аллеля IVS8-5T у мужчин с ВДОСП составляет 25-40%, что в 5-8 раз выше, чем в общей популяции. Генотип, гомозиготный по этому аллелю, распространен при ВДОСП. Для ВДОСП характерно сочетание мутации R117H с аллелями IVS8-5T и IVS8-7T в цис-положении (комплексные аллели – R117H-5Т и R117H-7Т). Комплексный аллель R117H-5Т часто встречается у пациентов с МВ, в то время как аллель R117H-7Т, как правило, не связан с МВ. Повторы IVS8-TGn (IVS8-TG12 или TG13) в цис-положении с IVS8-5T также встречаются при ВДОСП. У пациентов с ВДОСП были обнаружены комплексные аллели: G576A-R668C, D443Y-G576A-R668C, R74W-V201M-D1270N и S1235R-IVS8-5T [23].
Панкреатит может быть обусловлен мутациями в ряде генов и встречаться как у людей без МВ, так и на его фоне. Мутации в гене CFTR встречаются у 32-48% больных хроническим панкреатитом с аутосомно-рецессивным типом наследования и у 10-15% больных МВ с сохранной функцией поджелудочной железы. Больные МВ с «мягкими» мутациями чаще имеют панкреатит.
Помимо мутаций в гене CFTR при панкреатите встречаются мутации в генах SPINK1 (ингибитор сериновой протеазы, тип Казал 1; serine protease inhibitor, Kazal type 1), PRSS1 (катионный трипсиноген), A1AT (α>1-антитрипсин).
Предполагают возможность дигенного наследования панкреатита: часто у пациентов с панкреатитом обнаруживают гетерозиготное носительство мутаций в генах CFTR и PRSS1 или SPINK1 [28].
3.5. Генетический диагноз – фармакогенетическая терапия
Препараты, действие которых направлено на восстановление функции белка CFTR, называются CFTR-модуляторами и делятся на группы [29]:
• Корректоры CFTR: цель – увеличить количество и доставку белка CFTR к поверхности клетки.
• Потенциаторы CFTR: цель – увеличить активность ионного канала CFTR, расположенного на поверхности клетки.
• Препараты со свойствами модуляторов и потенциаторов.
• Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса).
В связи с многообразием мутаций гена CFTR и различными их последствиями разработка этиотропной и патогенетической терапии, направленной на восстановление функции гена, изначально была сложной задачей и шла по нескольким направлениям:
1. Препараты для носителей мутаций класса I.
2. Препараты для носителей мутаций класса II и наиболее часто встречающейся мутации F508del.
3. Препараты для носителей «мягких» мутаций.
4. Препараты, работающие при всех классах мутаций.
В настоящее удалось добиться успеха при разработке препаратов, направленных на коррекцию последствий определенного вида мутаций II-V классов – потенциаторов и корректоров. Мишенью потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов). Первым препаратом стал Ивакафтор (Калидеко, VX-770) компании Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Препарат получил одобрение FDA для лечения детей, больных МВ, старше 2 лет и взрослых, имеющих одну из 10 мутаций: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R или R117H. Корректоры – лекарственные средства, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного контроля качества и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса), – 4-фенилбутират/генистен; VX-809. Для терапии пациентов со II классом мутаций (генотип F508del/F508del) разработан комбинированный (корректор + потенциатор) препарат Оркамби (V809 и V770), он показан пациентам старше 6 лет. Идут исследования по снижению возрастных ограничений [7, 29].