Высокая степень связывания МА с белками тканей приводит к увеличению продолжительности действия и снижает всасывание препаратов в кровь. Наиболее изучено взаимодействие местных анестетиков с белками плазмы крови. Предполагается, что степень связывания МА с белками плазмы крови аналогична процессам, происходящим в мембране клеток. Степень связывания с белками плазмы крови наиболее высокая у бупивакаина и этидокаина (94%, 93%), а у прокаина гидрохлорида – около 55%. Длительность блокады плечевого сплетения при использовании бупивакаина продолжается около 10 часов, а при применении прокаина гидрохлорида – в течение 30—60 минут. Этот пример демонстрирует наличие прямой зависимости между степенью связывания препарата с белками и длительностью анестезии.
Выраженность местноанестезирующего эффекта МА прямо пропоциональна концентрации (дозе) соединения в месте действия. Чем выше содержание в ткани препарата, тем скорость развития и величина потенциала действия меньше (рисунок 2), то есть эффект будет быстрее начинаться, будут более выражены его глубина и продолжительность. Например, при повышении концентрации бупивакаина с 0,125% до 0,5% раствора (объемы равны, доза от 100 до 150 мг) при эпидуральном введении анестезия развивается значительно быстрее и более выражена.
Рис. 2. Влияние концентрации местного анестетика на развитие потенциала действия в нервном волокне
(Примечание:
А – развитие потенциала действия в норме; Б,В,Г – концентрация местного анестетика возрастает в последовательности Б <В <Г.
Ось абсцисс – потенциал внутренней поверхности мембраны.)
Снижение абсорбции МА в системный кровоток при совместном применении с сосудосуживающими средствами (эпинефрин, фенилэфрин и т.д.) приводит к увеличению времени, в течение которого МА находятся в месте введения. Однако влияние вазоконстрикторов на выраженность анестезии зависит от ряда причин:
– применяемого препарата;
– вида анестезии;
– места введения.
Так совместное введение МА и эпинефрина приводит к увеличению длительности местной анестезии при:
– проведении инфильтрационной анестезии;
– блокаде периферических нервных стволов;
– эпидуральной блокаде с использованием прокаина гидрохлорида, мепикаина и лидокаина;
– эпидуральной блокаде при родах с использованием 0,125% и 0,25% раствора бупивакаина;
– субарахноидальной блокаде при применении тетракаина гидрохлорида.
В то же время применение эпинефрина вместе с МА не изменяет длительности местной анестезии при:
– эпидуральной блокаде при родах с использованием 0,5% и 0,75% раствора бупивакаина;
– эпидуральной блокаде при применении этидокаина и прилокаина.
В зависимости от способа и места введения МА начало и продолжительность действия значительно варьируют. При субарахноидальном и подкожном введении эффект развивается наиболее быстро, но он непродолжительный. Самое медленное развитие анестезии и большая продолжительность отмечаются при проведении блокады плечевого сплетения. Это наглядно видно при применении бупивакаина:
Различия сроков наступления и продолжительности анестезии определяется анатомическими особенностями данной области и во многом зависят от васкуляризации ткани.
Важным параметром, влияющим на выраженность эффектов местных анестетиков, является константа диссоциации (рК>а) соединения. В том случае, если данный показатель является низким (7,6—7,8), то количество неионизированных молекул ЛС будет высоким при физиологических значениях рН. Следовательно, значительное их число проникнет внутрь клетки и будет способно взаимодействовать с местом связывания на рецепторе, расположенным ближе к внутренней поверхности мембраны. Действие таких препаратов развивается быстро и достаточно хорошо выражено, но сравнительно непродолжительно. Показано, что время наступления обезболивания находится в прямой зависимости от количества препарата в неионизированной форме (таблица 2). То есть процентное содержание МА в неионизированной форме при его введении в ткани с рН 7,4 обратно пропорционально рК