В 1947 году семья переехала в аргентинскую столицу и там Эрнесто поступил на медицинский факультет Университета Буэнос-Айреса. В том же году Эрнесто призвали в армию, однако из-за астмы он был освобождён от службы. Диплом врача он получает в 1953 году. В университете Гевара начал изучать марксизм наряду с другими философскими и общественно-политическими теориями. Однако политической деятельностью он пока не интересовался. Его увлекали различные коммерческие проекты, например, он пытался запустить производство средства для борьбы с тараканами, или занимался перепродажей обуви, впрочем, всё без особого успеха.

Мировоззрение Эрнесто Гевары начало меняться во время путешествий в студенческие годы. В январе 1950 года он отправился вглубь Аргентины на велосипеде, оснащённым небольшим двигателем. В этой поездке Эрнесто начал вести дневники. За шесть недель путешественник объехал 12 провинций, преодолев расстояние более 4 тыс. км.

В январе 1952 года Гевара вместе с другом Альберто Гранадо поехал на мотоцикле в Чили, а затем Перу, Колумбию, Венесуэлу. В Каракасе, венесуэльской столице друзья расстались. Гевара полетел в Майами (США), откуда в июле вернулся в Буэнос-Айрес. Во время поездки он увидел тяжёлое положение народов Латинской Америки, особенно индейского населения. В связи с этим он начал интересоваться политикой, экономикой, борьбой против социальной несправедливости. Главным врагом он считал североамериканский империализм.

Завершив обучение в университете, в июле 1953 года Эрнесто Гевара окончательно покинул свой дом. Ненадолго останавливаясь в разных странах, к концу года он добрался до Гватемалы, где у власти находился полковник Хакобо Арбенс, придерживавшийся левых взглядов и проводивший в стране масштабные социально-эконмические преобразования. Так, в рамках земельной реформы он приступил к национализации собственности могущественной американской корпорации United Fruit Company. Правительство Арбенса пало в июне 1954 года после вторжения гватемальских эмигрантов, вооружённых и подготовленных ЦРУ. Гевара присоединился к народным дружинам, которые пытались организовать сопротивление. Спасаясь от вероятного ареста, Эрнесто вначале укрылся в аргентинском посольстве, а затем уехал из страны. События в Гватемале убедили его в том, что против империализма США можно вести только вооружённую борьбу, себя же он стал считать убеждённым коммунистом. Когда он бежал в Мексику, то прихватил с собой молодого кубинца Ньико Лопеса, который участвовал в штурме казарм Монкада. Это он рассказал Геваре много о Кубе и наградил его прозвищем «Че», которое на языке гуарани означает что-то вроде «Эй-ты!».

Гевара направился в мексиканскую столицу Мехико, где ему удалось устроиться в аргентинское информационное агентство «Ахенсиа латина» в качестве фотографа и корреспондента. В 1955 году Эрнесто через Лопеса познакомился с кубинцем Раулем Кастро, а затем с его братом Фиделем в доме кубинки Марии Антонии Гонсалес, которая вышла замуж за мексиканца. Оба приехали в Мексику для подготовки вооружённого восстания на Кубе с целью свержения диктатора Фульхенсио Батиста. По предложению Фиделя, руководившего подпольным «Движения 26 июля», Эрнесто присоединился к их отряду в качестве врача. Кубинцы, с которыми Гевара проходил военную подготовку на ферме возле Мехико отметили его хорошую подготовку и точную стрельбу.

25 ноября 1956 года от мексиканского порта Туспан отошла моторная яхта «Гранма», рассчитанная на 10–12 пассажиров, на борту которой разместилось 82 человека, включая Че Гевару и братьев Кастро. 2 декабря отряд высадился на восточном побережье Кубы, а через три дня повстанцы попали в засаду, друг Гевары Лопес погиб в том бою. После длительного боя выжили менее двадцати из них, в том числе Эрнесто, Фидель и Рауль. Гевара получил жёсткий выговор от Фиделя за то, что потерял в бою свою винтовку. Они закрепились в горах