В то время Новый Орлеан и его окрестности были французскими территориями. В 1803 году Томас Джефферсон, избранный президентом в 1800 году, решил, что Соединенные Штаты должны купить Новый Орлеан и земли вдоль нижнего течения реки Миссисипи у Франции. Неожиданно Франция согласилась продать Соединенным Штатам всю свою землю к западу от Миссисипи примерно за 15 миллионов долларов. Эта земля была известна как территория Луизианы, а сделка получила название Покупка Луизианы. Она почти удвоила площадь Соединенных Штатов. Между 1804 и 1806 годами Мериуэзер Льюис и Уильям Кларк руководили исследованием этой территории (см. Экспедицию Льюиса и Кларка). Затем продвижение на земли к западу от Аппалачей превратилось в наводнение. Соединенные Штаты также расширились на юг. В 1819 году Испания подписала договор, по которому Флорида отошла к Соединенным Штатам.

Международные отношения вызывали у Соединенных Штатов много беспокойства в начале 1800-х годов. Войны между Великобританией и Францией препятствовали торговле США. Что еще хуже, британцы начали останавливать корабли США для поиска дезертировавших британских моряков. Иногда они заставляли американских моряков служить на британских кораблях. В 1812 году Соединенные Штаты объявили войну Великобритании. Две страны воевали более двух лет. Ни одна из сторон не смогла одержать безоговорочную победу до подписания мирного договора в 1814 году.

В начале 1800-х годов испанские колонии в Центральной и Южной Америке провозгласили себя независимыми. Позже Испания попыталась восстановить контроль над этими колониями, и оказалось, что некоторые европейские державы могли бы помочь. Президент Джеймс Монро в ответ опубликовал Доктрину Монро в 1823 году. В ней говорилось, что Северная и Южная Америка больше не открыты для колонизации. В нем также говорилось, что Соединенные Штаты не позволят европейским странам вмешиваться в деятельность независимых правительств в Западном полушарии. С тех пор Доктрина Монро стала ключевой частью внешней политики США.

1800-е годы были периодом большого промышленного роста в Соединенных Штатах. Важным событием стало изобретение Эли Уитни хлопкоочистительной машины в 1793 году. Эта машина ускорила процесс отделения семян от хлопковых волокон. Это привело к значительному расширению текстильной промышленности. Это также привело к распространению выращивания хлопка по всем южным штатам. Фермерам на Севере помогли другие изобретения, такие как механическая жатка Сайруса Маккормика для уборки зерна. Для производства этих сельскохозяйственных инструментов, а также домашней утвари, заводских станков и других предметов был создан металлургический завод.

Ключевой частью экономического роста Соединенных Штатов в 1800-х годах было развитие более совершенных средств передвижения. Товары приходилось доставлять с фабрик на фермы, а с ферм в города. Для удовлетворения этой потребности были построены новые дороги и каналы. Канал Эри, открытый в 1825 году, соединил озеро Эри с рекой Гудзон. Это дало значительный толчок развитию судоходства между Нью-Йорком и районом Великих озер. Изобретение и усовершенствование паровой машины привело к еще более важным изменениям в сфере транспорта и торговли. Первый успешный пароход был построен Робертом Фултоном. Свое первое плавание по Гудзону он совершил в 1807 году. В начале 1830-х годов были построены первые американские железные дороги. В последующие десятилетия были проложены тысячи миль путей.

Улучшения в области транспорта способствовали дальнейшей экспансии на запад. Росту Соединенных Штатов также способствовала идея под названием manifest destiny. В середине 1800-х годов многие американцы пришли к убеждению, что Соединенным Штатам суждено расширяться на запад до Тихого океана и даже дальше. Но продвижение к тихоокеанскому побережью привело к конфликту с иностранными державами. Мексике принадлежали Техас, Калифорния и большая часть Юго-запада. Британцы имели серьезные претензии на Орегон. В каждом случае американцы сначала проникали, а затем полностью контролировали территорию.