«…падишах Белого [т. е. Средиземного] и Черного моря, Румелии, Анатолии, Карамана, провинций Дулкадыр, Диярбакыр, Курдистан, Азербайджан, Персия, Дамаск, Алеппо, Египет, Мекка, Медина, Иерусалим, и всех земель Аравии, Йемена, и еще многих земель, завоеванных сокрушительной силой моих благородных отцов и величественных дедов».

Благодаря тому, что его отец, Селим, завоевал государство мамлюков, под властью Сулеймана оказался Иерусалим, но не только он претендовал на этот город: когда в 1495 году французы вошли в Неаполь, королем Иерусалима был провозглашен Карл VIII. Король Испании Карл V тоже видел себя в этой роли (а после него и Филипп II), и на Западе было множество пророчеств относительно того, что именно он захватит этот город.

С момента восшествия Сулеймана на трон на смену агрессивной политике, проводимой на Востоке его отцом Селимом, пришла политика отказа от военного вмешательства в дела этого региона: Сулейман пытался сдерживать Иран, но не завоевывать его. Ко двору Сефевидов в Тебризе тайно были отправлены посланники, которым поручили установить, какую опасность представляет собой шах Исмаил, утверждавший, что все его мысли занимает армия суннитского государства узбеков, находившегося восточнее Ирана и снова угрожающего территориальной целостности государства Сефевидов. Поэтому ничто не мешало новому султану начать свою первую военную кампанию на Западе, где незаконченные дела требовали его вмешательства. Как и шах Исмаил, европейские монархи были заняты другими делами (Карл V боролся с уже начинавшейся Реформацией, а французский король Франциск I пытался сохранить за собой территории в Италии, на которые претендовал Карл) и не были готовы к тому, что после стольких лет мира Османская империя внезапно изменит свою политику. Сулейман поставил себе целью взять крупную крепость Белград, которую ни Мурад II, ни Мехмед II так и не смогли отобрать у Венгрии. Будучи слишком слабой и находясь в изоляции, Венгрия не сумела оказать должного сопротивления, и 29 августа 1521 года Белград сдался после почти двухмесячной осады. Некоторые из защитников крепости, надеявшиеся в ней остаться, были принудительно высланы в Стамбул, где их поселили неподалеку от крепости Едикуле; а жителей городов и замков местности Срем, расположенной между реками Дунай и Сава, переселили в деревни, находившиеся на полуострове Гелиболу. Еще несколько венгерских крепостей сдались османам, и те получили возможность двигаться в западном направлении по маршруту, пролегавшему вдоль реки Сава, и использовать водный транспорт. После неудачных осад 1440 и 1456 годов турки наконец овладели Белградом, который стал мощной передовой базой для любых вторжений в глубь Венгрии.

Теперь настала очередь Родоса, еще одной крепости, которую не удалось взять Мехмеду II. Обосновавшиеся там рыцари-госпитальеры всегда опасались того, что однажды Селим непременно на нее нападет. Для турок нестерпимым было даже не то, что Родос давал прибежище и снабжал пиратов, нападавших на османские суда, а то, что рыцари держали в качестве рабов многих мусульман, захваченных во время корсарских рейдов на суда, перевозившие мусульман, совершавших паломничество в Мекку. Те из них, кому удалось бежать с Родоса, жаловались, что с ними жестоко обращались и что часто такое обращение заканчивалось смертью для тех, кто не сумел бежать и не мог внести за себя выкуп.

Сулейман лично командовал своей армией. Осада продолжалась пять месяцев, и 20 декабря 1522 года турки приняли капитуляцию крепости Родос. Рыцари понесли большие потери, и им позволили покинуть остров. Вскоре туда прибыли переселенцы из балканских провинций и Малой Азии. Рыцари отплыли на запад, но смогли найти постоянное прибежище только в 1530 году, когда обосновались на неприветливом острове Мальта («который был не более чем скалой из мягкого песчаника»), предложенном им Карлом V при условии, что они возьмут на себя ответственность за оборону Триполи, который был испанским аванпостом в Северной Африке. Для турок завоевание Родоса стало еще одним шагом на пути к установлению полного контроля над восточной частью Средиземного моря. Но они не сумели воспользоваться торговыми и стратегическими возможностями этого острова. Венецианский посланник Пьетро Зено почти сразу же обратил внимание на это упущение и уже в 1523 году отметил, что «султан не видит в Родосе никакой пользы». К тому времени в этом регионе в руках турок были все крупные острова, за исключением Кипра и Крита.