После завоевания Селимом Египта и Сирии стало проще осуществлять торговую блокаду Ирана. Несмотря на запрет Селима, купеческие караваны обходили ее, приходя из Ирана на территорию мамлюков и оттуда отправляя товары на Запад морем. После завоевания торговые пути мамлюков, как сухопутные, так и морские, попали под непосредственный контроль османов. Но это был сомнительный повод для радости, на самом деле экономики и Сефевидов и османов страдали от блокады: шелк, который везли по торговым путям, был двигателем иранской экономики, а Бурса – основной рынок сбыта товара – находился в Османской империи. Нехватка также остро ощущалась в Италии, конечном рынке, где шелк был в большой цене и где доходы от торговли были жизненно важны для экономик городов-государств. Депортация была еще одним орудием, которое Селим использовал в торговой войне с Сефевидами. Иранская община в недавно ставшем османским городе Алеппо, торговом центре, на рынках которого продавался шелк из Ирана, особенно венецианским купцам, по подозрениям в поддержании контактов с шахом Исмаилом была переселена в Стамбул в 1518 году, как до этого иранская община Бурсы.

Завоевание земель мамлюков сулило престиж и геополитические преимущества, а также открывало новые перспективы османской экспансии. Теперь у Селима был маршрут к Красному морю, и начался новый период соперничества с португальцами в Индийском океане. В период своего расцвета в XIV и XV веках государство мамлюков было таким же величественным, как и османское, благодаря доходам от контроля за торговлей специями с Востока и налогам, взимаемым с местного риса, сахара и хлопка; все эти сокровища теперь наполняли денежные сундуки османского султана. Ошеломительное поражение шаха Исмаила при Чалдыране в 1514 году нейтрализовало племена на юго-восточном фланге османов, и многие из них подчинились власти османов, заново перекроив политическую карту региона. После поражения своего сторонника кызылбаши были на некоторое время усмирены, но их полное подавление продолжало оставаться важной заботой османской внутренней политики в течение XVI века.

Селим отбыл из Каира в сентябре 1517 года и неспешно направился на север. Когда посланник шаха Исмаила прибыл в Дамаск с богатыми дарами, выражающими надежду его господина на мир, он был казнен. В мае 1518 года армия Селима шла к Евфрату, по-видимому, направляясь к Ирану, но затем без предупреждения повернула на запад и вернулась в Стамбул. Соображения для смены курса неизвестны, но на это решение, возможно, повлияли недовольство войск перспективой еще одной кампании против Ирана или сомнения в том, что приготовлений достаточно для осуществления подобной операции.

Наблюдатели гадали, что Селим предпримет в следующую очередь. После аннексии земель мамлюков его соседи на западе опасались, что теперь он развернет свое наступление против них. В то же время завоевание Сирии дало им повод самим перейти к активным действиям, святыни христианского мира в Вифлееме и Иерусалиме попали в руки османов. Хотя христианские священные места находились в руках мусульман с VII века, не считая перерыва между 1099 и 1244 годами, когда ими владели крестоносцы, османы были гораздо более опасны для Запада, чем мамлюки, и их обладание святынями подхлестнуло усилия папы Льва X по организации крестового похода. Он поручил своим кардиналам подготовить отчеты, и они ответили в ноябре 1517 года, что альтернативы крестовому походу нет, поскольку цель врага – уничтожение христианства. Король Франции Франциск I и император Священной Римской империи Максимилиан I высказали свои точки зрения: Максимилиан полагал, что необходим пятилетний мир во всей Европе, прежде чем можно будет говорить о крестовом походе. В 1518 году в соответствии с этим папа провозгласил, что принцы христианского мира должны отказаться от распрей, которые так часто в прошлом не позволяли им действовать сообща против османов.