В преклонном возрасте Писарро занимался тем, что основывал новые поселения, обустраивал дороги и улицы в уже существовавших городах. Кроме того, он делал довольно щедрые подарки (в виде домов и земельных наделов) испанским конкистадорам.

Не нужно говорить, что основной рабочей силой в новом государстве являлись индейцы. Именно местные жители возводили дома и ремонтировали дороги. Индейцы построили также и дом для самого Писарро. Это был большой особняк, возведенный в испанском стиле и имевший патио (так назывался у испанцев внутренний двор, который, как правило, засаживали апельсиновыми и оливковыми деревьями и цветами).

Казалось, благословенные времена наступили тогда в Южной Америке. Но Писарро недолго пришлось наслаждаться спокойной и тихой жизнью. Спустя некоторое время после появления первых испанских городов братья Писарро чем-то оскорбили короля инков Манко. Взбешенный вождь тут же выехал из своей резиденции и отправился в заброшенное индейское поселение, чтобы там встретиться с другими, подчиненными ему вождями.

Совет вождей состоялся в апреле 1536 года. Тогда инки поклялись пойти походом на испанских завоевателей с тем, чтобы освободить индейский народ от чужеземного ига. Спустя всего месяц у стен Куско показался многочисленный отряд воинов-инков, возглавляемый самим Манко. В то время в Куско стоял небольшой отряд испанских конкистадоров под командованием младших братьев Писарро.

В течение долгих восьми месяцев армии Писарро не удавалось подавить восстание инков. В Куско им было отправлено четыре отряда самых опытных солдат. Однако ни один из них так и не достиг Куско, будучи разгромленными еще в горах, на подступах к городу. Тогда 500 испанских солдат остались навечно лежать в Андах.

Предчувствуя поражение, Писарро решил спешно вызвать из Панамы подкрепление. Вскоре вновь прибывшие испанские конкистадоры уже стояли у стен Куско. А спустя сутки город был освобожден от повстанцев. Отважному вождю инков Манко удалось бежать из захваченного испанцами Куско. Он отправился в джунгли, к тому месту, где находился древний город Мачу-Пикчу. Там и поселились те из местных жителей, которые не хотели жить под испанским игом. Манко правил своей маленькой страной до самой своей смерти в течение 35 лет.

Однако, казалось, фортуна навсегда отвернулась от когда-то удачливого Писарро. Едва только было подавлено восстание инков, как возникли трудности с одним из приближенных, Диего де Альмагро. Он занимался тем, что принимал активное участие в военных походах Писарро, снабжая экспедиции провизией и оружием. Однако, обладая завистливым характером, он был недоволен тем, что король даровал ему только лишь титул губернатора Перу. Спустя некоторое время он предъявил Писарро обвинение в самовольном присвоении всех мыслимых и немыслимых титулов и званий.

Для того чтобы предотвратить скандал, Писарро решил наделить Диего де Альмагро землями, находившимися на юге от Перу. Альмагро тотчас же поехал туда. Каково же было его изумление, когда по прибытии туда он не нашел ничего, с помощью чего он смог бы увеличить свое состояние. В то время он еще не знал, что эти земли богаты месторождениями серебра.

Но вернемся к описываемым событиям. Диего де Альмагро никак не хотел уступать Франсиско Писарро главный город инков, Куско. В результате спор между двумя синьорами разросся до вооруженных столкновений между их верноподданными. Испанец шел тогда с оружием на испанца. Письменные источники свидетельствуют о том, что испанцы дрались друг с другом еще более ожесточеннее, чем в свое время они бились с инками.