Глава 4
Усложнение проблем, обусловленных МВ: диабет и заболевание костей, вызванные МВ
Benjamin G. Challis, Amanda I. Adler, Maria Luisa Bianchi
Введение
Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).
1. Сахарный диабет, вызванный MB (СДМВ)
СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью[313]. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.
1.1. Эпидемиология СДМВ
Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США[314] и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе[315]. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %[316]. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов[317].
Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)[318]. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной[319][320][321].
1.2. Патофизиология СДМВ
СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума