Ферменным был и фюзеляж. Иным был и шаг гофрированного дюралюминиевого листа, использовавшегося в обшивке.

Одна из сложнейших задач при разработке самолета была, как всегда, связана с выбором двигателей. Своих авиамоторов нужной мощности тогда не было. Поэтому на разных этапах проектирования рассматривались 400-сильные двигатели воздушного охлаждения «Юпитер» компании «Бристоль» и жидкостного охлаждения «Нэпир-Лайон». Поскольку «Юпитеры» необходимо было покупать, а 450-сильные «Нэпир-Лайоны» имелись в наличии и считались более перспективными, на них и сделали ставку.

Требования, предъявлявшиеся к самолету, не имели жестких ограничений, и поэтому с самого начала его разработки было предусмотрено использование ТБ-1 в ВВС в качестве бомбардировщика с соответствующим оборудованием и вооружением, включая оборонительное. Это было весьма дальновидно, поскольку ВВС, ознакомившиеся весной 1925 года с проектом машины, разработали дополнительные требования по использованию ее в качестве бомбардировщика.

Остехбюро, заинтересованное в сотрудничестве с военными, не возражало. В итоге были сформулированы общие требования, не ущемлявшие интересы обоих заказчиков.

Общее руководство осуществлял А.Н. Туполев, носовой частью фюзеляжа занимался А.А. Архангельский, остальным фюзеляжем – А.И. Путилов, крылом – В.М. Петляков и В.Н. Беляев, оперением – Н.С. Некрасов. Винтомоторную группу разрабатывала группа во главе с И.И. Погосским, шасси – бригада Н.И. Петрова. Управление самолета проектировали А.А. Бойков и И.В. Четвериков. Темпы работ были очень высокие. В итоге самолет построили 11 августа 1925 года. Опытного завода в ЦАГИ тогда еще не было, и сборку машины производили на втором этаже дома № 16 по улице Радио. Первый полет самолета, пилотируемого летчиком А.И. Томашевским (других членов экипажа на борту не было), состоялся 26 ноября того же года с Центрального аэродрома столицы, тогда носившего имя Троцкого.

Первый прототип АНТ-4 был скорее демонстрационной машиной, поскольку в пилотской кабине было лишь одно кресло и, соответственно, один пост управления. Отсутствовало и вооружение, как бомбовое, так и оборонительное. Очень много было зарубежных комплектующих изделий, включая приборы и резину для колес.

Первый полет, хотя и продолжавшийся лишь семь минут, позволил летчику сделать вывод: «Машина очень устойчива и управляется хорошо». Правда, Томашевский тогда же отметил большие нагрузки на штурвале от элеронов.

После доводки машину, поскольку в свои права вступила зима, поставили на лыжи, заимствованные от немецкого бомбардировщика ЮГ-1. Второй полет А.И. Томашевский совершил 15 февраля 1926 года, и в конце февраля АНТ-4 передали на испытания в НОА, преобразованный в октябре того же года в НИИ ВВС.

В ходе государственных испытаний АНТ-4, проходивших с 11 июня по 2 июля, достигли скорости 196,5 км/ч. Летчики отмечали хорошие управляемость и взлетно-посадочные характеристики. Самолет допускал кратковременный полет с брошенным управлением и полет на одном двигателе.

Сразу же после завершения государственных испытаний Томашевский совершил два полета с нагрузкой 1075 кг продолжительностью 12 часов 4 минуты и 2054 кг, пробыв в воздухе 4 часа 15 минут. Это были хотя и рекордные достижения, но в ФАИ их не зарегистрировали, поскольку Советский Союз тогда не входил в эту организацию.

10 июля 1926 года опытный образец АНТ-4 сдали Остехбюро, где он использовался для испытаний авиационных мин и торпед.

Пока испытывали первый вариант АНТ-4, в ЦАГИ началась работа по его «дублеру». В отличие от предшественника, на нем предусмотрели оборонительное и наступательное вооружение. При этом бомбовая нагрузка весом 1200 кг должна была размещаться как в грузовом отсеке, так и на внешней подвеске. Оборонительное вооружение включало шесть пулеметов «Льюис» калибра 7,62 мм на трех турелях. Существенно расширился и состав оборудования. Теперь в него входили радиостанция с радиусом действия до 400 км, фотоаппарат «Потте». На случай пожара предусмотрели огнетушители.