Слава о его подвигах гремела повсюду, он не раз забирался в самый Крым, освобождал невольников, громил города. Серко отличался необыкновенной личной храбростью, был великодушен, добр и бескорыстен. Его именем татары унимали плакавших детей, о нём сложилось множество легенд. Он пользовался уважением и безграничным доверием казаков и, временами расположением Москвы.
Во всех уголках Малороссии и Польши прославляли его «вызволенные» им «с тяжкой неволи турецкой, с каторги басурманской» многие тысячи невольников.
Но как говорится в тех местах в то время: «Вовремя предать – это значит предвидеть!» и вот такой человек вдруг решил изменить Царю, поддавшись на уговоры польского гетмана Брюховецкого на Раде в Гадяче (1668 г.) поднял восстание против русских воевод, объявив, что выступает «на защиту казацких прав». Поначалу восставшим сопутствовала удача, Серко осадил даже Белгород и Харьков, но Харьковский черкасский полк остался верен своему долгу и московскому Царю во главе с полковником Середой, отразил нападение поляков и татар, посланными Серко, а позже в наказание сожгли Мерефу – его родину. Бунт был подавлен, Царь щедро наградил и освободил от налогов все черкасские полки, оставшихся верными присяге, Гетман Брюховецкий был убит казаками, а Серко опять ушёл в Запорожскую Сечь и уже никогда не возвращался в Харьков. Последним командиром Харьковского казачьего полка был М. П. Куликовский.
По указу Московского царя (1656) началось строительство Харьковской крепости. О ней напоминают оборонная башня-колокольня и Свято-Покровский собор Свято-Покровского монастыря, возведённого в 1689 г. Царь Пётр I объезжая рубежи Государства Российского и готовясь к Азовскому походу посетил харьковскую крепость в 1709 году и дал указания по её расширению.
В 1717 г. открывается Харьковский коллегиум. Когда зашла речь о создании на Украине Университета, выбор стоял между Киевом, Черниговом и Полтавой. Василий Каразин, доверенное лицо императора Александра I, предложил слобожанским дворянам финансово поддержать создание Университета, пообещав, что император вернёт им привилегии. А Александру I их пожертвования были представлены, как широкая общественная поддержка проекта.
Хотя привилегии дворяне так и не получили, зато в 1805 г. в Харькове появился второй в Российской империи университет, где учились и работали три лауреата Нобелевской премии – биолог И. Мечников, экономист С. Кузнец и физик Л. Ландау. Харьков становится крупнейшим научным центром Украины.
Здесь в 1931 г. впервые в мире расщепили атом лития, создали знаменитый танк Т-34. Из последних разработок харьковских учёных прославилась система обнаружения «Кольчуга», развенчавшая миф о невидимости американских самолётов «Стеллс».
В конце XIX – начале XX вв. формируется архитектурный ансамбль центра Харькова – улицы Сумская и Пушкинская