На месте Парфянского царства в 226 году возникла Персидская держава Сасанидов. Персидская армия состояла из наемных солдат – пехотинцев и легких всадников, и из тяжелой кавалерии, формировавшейся из знати. Основатель династии Сасанидов Артаксеркс, принявший тронное имя Ардашир, в 230 году вторгся в Месопотамию, а отряды его всадников проникли в Сирию и Малую Азию. В 231 году римский император Александр Север с главными силами армии выступил в поход против персов и в следующем году изгнал их из Месопотамии. Однако развить свой успех Александр не смог, так как должен был срочно идти к Рейну для борьбы против германских племен.

Военные действия на Востоке возобновились в 259 году при императоре Валериане. Персидские войска заняли Армению, вторглись в Сирию и заняли столицу провинции Антиохию. Валериан Антиохию отбил, но в 260 году в сражении с персами под Эдессой потерпел поражение и попал в плен, где и умер.

Наступление персов остановил правитель Пальмиры Оденат. Ему удалось также отвоевать у персидского царя Шапура I, сына Ардашира, часть Месопотамии. После смерти Одената фактической правительницей Пальмиры при его малолетнем сыне стала царица Зенобия, вдова Одената. Она отказалась признать власть Рима. Войска Пальмиры захватили Египет и ряд других римских владений на Востоке. Лишь с большим трудом римлянам удалось одолеть Пальмиру, вступившую в союз с Персией.

В 271 году император Аврелиан вытеснил войска царицы Зенобии из Малой Азии. В следующем году император совершил поход на Пальмиру. Пальмирцы потерпели поражение, Зенобия оказалась в плену, а в Пальмире был размещен римский гарнизон. Однако после ухода Аврелиана с основной частью войска жители Пальмиры восстали и осадили римлян, оставшихся в городе. Аврелиан вернулся, захватил Пальмиру и разрушил ее до основания в 273 году.

Тем временем Египет оказался во власти сторонника Зенобии – местного купца Фирма. Лишь после того как Аврелиан разбил войско Фирма, Египет вновь вошел в состав империи. Персы после поражения своего союзника Пальмиры не рисковали вторгаться в римские пределы в течение нескольких десятилетий. Аврелиан же в 275 году предпринял поход против Персии, но в самом его начале был убит заговорщиками, и войско вернулось обратно.

В 290-е годы император Диоклетиан, укрепивший армию, возобновил наступление против Персии. Он вместе со своим соправителем Галерием выбил персов из Армении и вторгся в Месопотамию. Здесь войско Галерия сначала потерпело поражение, но затем римляне разбили персов и упрочили свой контроль над Арменией и Месопотамией. Только в конце правления преемника Диоклетиана – императора Константина Великого, в 336 году, Персия вновь решилась на войну с Римом. Смерть Константина в 337 году помешала ему совершить поход на Восток.

Война с персами продолжилась при преемниках Константина. Персидский царь Шапур II нанес ряд поражений сыну Константина, Констанцию, вторгшись в Месопотамию в 359 году.

Римский главнокомандующий Сабиниан решил обороняться на правом берегу Евфрата, чтобы не допустить персов в Сирию. 20-тысячная персидская армия тем временем подошла к месопотамской крепости Амида и, рассеяв отряд в 700 иллирийских всадников, подступила к ее стенам. Римская полевая армия во главе с магистром конницы Востока Урзицином вступила в сражение с персами вблизи Амиды, но была разбита.