В июне 1941 года Кирилл Афанасьевич был арестован в Москве как участник военного заговора «врагов народа» А.И.Корка и И.П.Уборевича. Во время допросов к нему применялись «физические методы воздействия». Затем он был освобожден из тюрьмы НКВД без каких-либо объяснений и извинений.

После освобождения в качестве представителя Ставки Мерецков был направлен на Северо-Западный и Карельский фронты, располагавшиеся под Ленинградом. 8 августа 1941 года, сконцентрировав силы, немецкие части начали генеральное наступление на Ленинград. Несмотря на героическое сопротивление советских частей, 20 августа немцы перерезали стратегическую трассу Москва – Ленинград и начали окружение советских войск. В начале сентября 1941 года началась перестановка командных кадров, в результате чего 10 сентября 1941 года общее руководство обороной Ленинграда было возложено на Жукова. Однако блокаду города предотвратить не удалось. Мерецков возглавлял сначала 7-ю, а затем 4-ю армии, а в декабре 1941 года он был назначен командующим Волховским фронтом. Войска его фронта успешно обороняли, а затем завершили разгром немецкой группировки под Тихвином, что имело исключительное значение для судьбы Ленинграда.

В январе 1943 года войска Волховского фронта под командованием Мерецкова совместно с соединениями Ленинградского фронта участвовали в прорыве Ленинградской блокады. При прорыве блокады Мерецков проявил себя мастером преодоления сильно укрепленных позиций противника в условиях болотистой местности. Войска фронта наносили основной удар по противнику через Синявинские торфяные болота. С точки зрения маневренности войск место было не лучшим, но Мерецков выбрал его по двум причинам. Во-первых, это был самый кратчайший путь (всего 15 км) до соединения с частями Ленинградского фронта, а во-вторых, здесь противник не ожидал активного наступления советских войск. Основной удар наносила 2-я армия Волховского фронта, укрепленная резервом, выделенным Ставкой. Особое внимание Мерецков сосредоточил на артиллерии, сумев создать большую плотность огня – до 100 орудий и минометов на один километр фронта. Авиация также активно действовала на этом направлении (14-я воздушная армия). Наступление началось 12 января, и после тяжелейших семидневных боев войска Волховского и Ленинградского фронтов соединились – блокада была прорвана.

Затем на посту командующего фронтом Мерецков провел Новгородско-Лужскую операцию, ставшую началом совместного наступления трех фронтов (Волховского, Ленинградского и 2-го Прибалтийского) с целью окончательного разгрома группы армий «Север», полной ликвидации Ленинградской блокады и дальнейшего освобождения Прибалтики.

Перед Мерецковым стояла задача по расколу группы армий «Север» на две части ударами на Новгород и Лугу. Главный удар наносился силами 59-й армии, действовавшей чуть севернее Новгорода, а для того чтобы не дать отойти неприятелю от города на юго-запад, южнее Новгорода намечался вспомогательный удар. Для этого советским частям предстоял сложный переход по льду озера Ильмень. Для успеха операции в целях дезинформации противника были подготовлены несколько ложных мест сосредоточения войск в районе между Мгой и Чудовом. Убедившись в том, что основной удар будет нанесен именно в этом районе, немцы перебросили туда основные резервы.

14 января 1944 года 59-я советская армия нанесла мощный и неожиданный для немцев удар севернее Новгорода. Одновременно другие части фронта форсировали озеро Ильмень. Уже 20 января обе группы советских войск сомкнулись западнее города и в тот же день овладели Новгородом.