По преданию, в малазийском городе Гордий Александр разрубил на дышле колесницы узел, завязанный в глубокой древности основателем города царем Гордием, который с тех пор никто не мог распутать. Отсюда пошло выражение «разрубить гордиев узел» – радикально и быстро разрешить сложную проблему, применяя насильственные и жестокие средства. В сражениях царь Македонии был решителен, быстр и беспощаден. В политике же он умел терпеливо и медленно добиваться своих целей, идя на компромиссы и проявляя милость к побежденным и вознаграждая бывших противников, перешедших на его сторону. Египет, чьи жрецы давно тяготились персидским господством, сдался Александру без боя в 331 году до н. э. Египетские жрецы провозгласили Александра фараоном и сыном бога Амона. В Египте же Александр основал первую Александрию – новый город, заселенный греками и македонцами. В дальнейшем такие Александрии возникли почти во всех покоренных областях. Всего в разных частях Персидской империи Александр основал восемь Александрий. Ближний Восток был завоеван Александром без серьезного сопротивления. Местная знать видела в нем освободителя от персидского гнета, тем более что произвол сатрапов – наместников персидского царя – давно уже надоел также и простому народу. Дарий мог полагаться теперь только на ополчение, набранное в собственно персидских областях империи, и лишился наиболее боеспособной части войска – греческих наемников, многие из которых влились в войско Александра. В Месопотамии он разбил при Гавмагелах войско Дария 1 октября 331 года до н. э. В руки Александра попала семья персидского царя, с которой Александр обращался гуманно. Пленным же персидским воинам Александр предложил присоединиться к греко-македонской армии. После этого Александру без боя сдался Вавилон, который и стал столицей огромной греко-македонской империи. Древняя столица Персии Персеполь была разграблена и сожжена солдатами армии Александра, а сокровищница персидских царей, где было 180 тысяч талантов, не считая драгоценностей и золотой и серебряной посуды, пополнила его казну. В покоренных областях Александр сохранял прежнюю администрацию из персов и других народов. Однако военными и финансовыми делами ведали назначенные им греческие и македонские офицеры.

В следующем, 330 году до н. э. Дарий был убит своими приближенными. Александр сурово покарал убийц, распяв сатрапа Бактрии и Согдианы Беса, нанесшего Дарию смертельный удар кинжалом и провозгласившего себя новым царем Артаксерксом IV. Александр объявил себя наследником Дария, который будто успел назначить его таковым перед самой смертью, и принял титул «великого царя» – базилевса. Преследуя убийц Дария, Александр вторгся в Среднюю Азию. Здесь три года ему пришлось воевать со скифами и со среднеазиатскими народностями – согдийцами и бактрийцами. Македонское войско перешло через реку Яксарт и вторглось в землю кочевников-массагетов, но затем вернулось обратно. Чтобы надежнее удержать завоеванное, Александр женился на Роксане – дочери одного из бактрийских сатрапов Оксиарта, и заставил 91 высшего офицера своей армии жениться на представительницах знатных иранских семей. 10 тысяч македонских воинов по инициативе Александра также женились на местных девушках. Александр также взял себе в жены Статиру и Парисатиду, дочерей соответственно персидских царей Дария III и Артаксеркса III. А 30 тысячи иранцев были приняты на службу в греко-македонское войско, усвоили греческую культуру и язык. После покорения Персидского государства Александр попытался завоевать Индию. В битве у реки Гидасп он разбил царя Пора, возглавлявшего индийское государство Паурава. Индийскому царю не помогли и двести боевых слонов. Александру удалось занять Пенджаб, но измученное походом через пустыню его войско отказалось идти дальше, хотя сам Александр рвался за Инд, к последнему Восточному морю. Ни уговорами, ни угрозами не удалось побудить солдат продолжать поход. И от реки Гефасис (Биас) в долине Ганга греко-македонское войско повернуло назад. В 325 году до н. э. Александру пришлось вернуться в Персию. Александр двинулся обратно по долине Инда и дошел до побережья Индийского океана. Далее он решил возвращаться по суше с основной армией, а часть солдат во главе с полководцем Неархом отправил морем. При переходе через Гедройскую пустыню в Юго-восточной Персии войско Александра понесло большие потери от голода, жажды и болезней.